Research
生物が生産する天然有機化合物は、
多彩な構造と生物活性を有しています。
天然物化学は、日本の「お家芸」と言われています。
日本での有機化学研究の黎明期に、
有機化学第一研究室の初代教授 真島利行先生によって、
漆の成分ウルシオールの構造研究が行われて以来、
多くの天然物が構造決定・合成されてきました。
一方で近年、欧米を中心にケミカルバイオロジー（化学生物学）が
化学の中核分野として台頭してきました。
現代では、伝統的な天然物化学を最新のケミカルバイオロジーと融合することが強く求められています。
【天然物ケミカルバイオロジーとは？】
ケミカルバイオロジーとは、「化学を用いて、遺伝学を主とする生物学ではアプローチできない生物科学研究を行う」学術分野です。手法は主として有機化学・生化学、研究目的は生物学です。天然物ケミカルバイオロジーは、生物の機能をコントロールする生物活性天然物を化学ツールとして、遺伝学研究ではアプローチが難しい生物現象の分子機構の解明と、その化学的制御を目指します。
【植物ホルモン受容体の機能を制御するリガンドの天然物ケミカルバイオロジー】
世界の研究の中心は、環境、エネルギー、食料、医療にフォーカスされており、それらのいずれにも強く関わる植物の重要性はいや増すばかりです。植物を活用するグリーン科学の発展が期待を集める中、植物ホルモンの作用機構に基づく植物の機能制御が望まれています。
植物ホルモンは、植物のほとんどの生理機能を制御する生物活性天然物です。植物個体には、1種類の植物ホルモンに対して10数種から100種以上の受容体サブタイプが存在するため（遺伝的冗長性）、植物ホルモンは多様な生物応答を制御できます。植物ホルモン ジャスモン酸イソロイシン（JA-Ile、図１）は、COI1とJAZという2種類のタンパク質間の相互作用（protein-protein interaction, PPI）を誘導する分子接着剤（Molecular Glue）として働きます。モデル植物シロイヌナズナには、1種のCOI1タンパク質と13種のJAZタンパク質（JAZ1-13）が存在し、これらの組み合わせで13種のPPI型COI1-JAZ共受容体サブタイプが生じます（図１左）。各共受容体サブタイプが、外敵（害虫、病原菌）防御、二次代謝産物（薬用資源天然物等）生産など、多くの興味深い生物応答を分担して制御しています*。一方、共受容体サブタイプの中には、植物の成長阻害という厄介な「副作用」を担うものもあります。このような冗長性を持つPPI型受容体の機能制御は、現代の科学を持ってしても難問です。
我々の研究目的は、天然物をツールとするケミカルバイオロジーによって、多数の受容体をもつ植物ホルモンの生物活性を自由自在に制御する分子技術を開発することです。この目的には、植物科学に創薬化学的あるいは生物有機化学的アプローチを融合したケミカルバイオロジー研究が最適です。タンパク質間の相互作用（PPI）を自在に制御する分子接着剤（Molecular Glue）型リガンドの開発もその一例です（図１右）。我々は既に、天然物コロナチン（図１、COR）の立体異性体ライブラリーを構築し、それを用いたスクリーニングから、COI1-JAZ9&10（Nat. Commun. 2018）、COI1-JAZ9（論文査読中）共受容体サブタイプに選択的に結合するリガンドを開発しました。JA-Ileが引き起こす多様な生物応答の中から望む応答だけを引き起こす「分子標的型機能改変」は、「外敵防御強化による農薬いらずの食料生産」や「二次代謝強化によるグリーン物質生産」を実現します。
*解説：ジャスモン酸イソロイシン（JA-Ile）の作用機構
JA-Ileが受容体と結合して生物応答を惹起する仕組みを図２に示しました。JA-Ileは「天然PROTAC分子」として働き、F-Boxタンパク質COI1と転写リプレッサーJAZとのタンパク質間相互作用を誘導し（COI1-JAZ共受容体への結合、図１＆２）、JAZのポリユビキチン化と26Sプロテアソーム経路による分解を誘導します。これによってJAZリプレッサーによる転写因子の抑制が外れ、JA-Ile応答性遺伝子の発現が開始されます。JA-Ileは、JAZの分解を誘導することで、13種のJAZが各々分担して抑制していた合計25種以上に及ぶ転写因子を活性化し（図２）、多彩な生物応答を同時に惹起します。このため、単一の共受容体サブタイプに選択的に結合して有益な応答だけを活性化するアゴニストの探索が世界中で行われましたが、大規模化合物ライブラリーを用いるスクリーニングからCOI1-JAZ共受容体アゴニストの発見に至った例はありません。
【植物ホルモン分子と受容体の分子進化に関する天然物ケミカルバイオロジー】
植物が進化に伴って陸生化した際に、水中には存在しなかった新たな外敵である病原菌や食草昆虫などに対する防御応答の獲得が必須でした。これに呼応して、植物の防御応答を担う植物ホルモンJA-Ileの祖先に当たる始原植物ホルモンとその受容体を含むシグナル伝達系が発生したと考えられています（図３）。
ゼニゴケは陸上植物の祖先とされる始原植物であり、これを用いた植物ホルモンの起源に関する研究が活発に行われています。我々は、国際共同研究によって、C20-長鎖不飽和脂肪酸（C20＝炭素数20個）から作られる始原ホルモンを、ゼニゴケから発見しました（PNAS, 2022, 図３）。動物では、C20-長鎖不飽和脂肪酸に由来する局所ホルモンとしてプロスタグランジン類が有名です。我々の発見は、動物と同様に植物にも、これまでに知られていなかったC20-長鎖不飽和脂肪酸に由来するホルモンが存在することを証明した画期的な成果です。我々は、ゼニゴケの始原ホルモン系を用いた植物ホルモン受容体系の分子進化とそれを利用したシグナル伝達制御に関する研究を行っています。
教育システム
- 論文勉強会：月1回、学部生対象、植物のケミカルバイオロジー・生化学・分子生物学に関する基礎知識と考え方を身につけるために重要論文を精読しています。特にロジックの組み立て方と実験方法を中心に理解を深めます。
- 研究テーマ別ディスカッション：各研究テーマ毎に月1回、全員対象、研究の進捗と戦略を議論し論文にまとめていきます。
- 論文紹介：月1回、全員対象、最新の論文を紹介します。
- 全体報告会：年２回、全員対象、研究の進捗を定期的にまとめます。
- 国内外研究打ち合わせ会：不定期、院生対象、国内外の共同研究先との研究打ち合わせに同席し、研究内容に関する議論を行います。
